シリーズ第3弾は前2作と同じくジョン・ワッツ監督がメガホンをとり前作「スパイダーマン：ファー・フロム・ホーム」の続きが描かれる。ホログラム技術を武器に操るミステリオ（ジェイク・ギレンホール）を倒したピーターだが、彼の遺した映像をデイリー・ビューグルが世界に公開したことで、ミステリオ殺害の容疑がかけられ、正体が明かされてしまう。
マスコミは騒ぎ立て、ピーターの生活は一変。大切な人に危険が及ぶことを恐れたピーターは、共にサノスと闘ったドクター・ストレンジ（ベネディクト・カンバーバッチ）のもとへ力を借りに行く。自分がスパイダーマンだと知られていない世界にして欲しいというピーターの頼みを聞き、ストレンジは呪文を唱えるが、やがて時空が歪み、マルチバースが出現する。
サム・ライミ監督版「スパイダーマン」（2002）に登場するグリーンゴブリンの武器・パンプキンボム、そして「スパイダーマン2」（2004）に登場したDr.オクトパスがピーターに立ちはだかる。二つの人生を同時に歩み始めたピーターは、ストレンジから「このままだと危険だ……大変なことになる。どちらか一つを選ばなければ」と警告される。